【有机】JACS：通过硼化环丙烷中间体实现非环系连续立体中心的构建

最近几十年，人们对具有多个连续立体中心的非环系复杂分子的需求日益增长，而利用可以自由旋转和扭曲的几何结构来高立体选择性地实现其合成则具有一定的挑战性。这主要是由于若想在非环体系中实现两个看似相似的烷基侧链的区分是比较困难的。尽管近年来出现了各种不同的策略，但选择性地形成叔碳或季碳立体中心的方法仍然相当有限。在此背景下，官能团化环丙烷的碳-碳键断裂作为一种分子编辑的新方法，在过去几年中获得了广泛发展。因为其提供了一种新的策略，可以从易于获得的环丙基结构来实现非环结构立体中心的构建。近期，Ilan Marek课题组报道了环丙基甲醇衍生物季碳中心的亲核取代反应，该反应通过构型翻转以较好的非对映选择性获得了三级烷基卤化物和酯化物。此外，当使用多取代环丙基甲基磷酸盐时，有机铝物种可以成功地作为亲核试剂，在取代最多的碳中心实现完全构型反转（Scheme 1， top）。虽然作者之前报道的环丙基开环反应具有高度的立体选择性和广泛的适用范围，但反应适用的亲核试剂却主要局限于卤素和Me₃Al。鉴于这一局限，作者希望开发一种替代方法来拓宽亲核试剂的适用范围，从而实现产物结构多样性。Matteson课题组报道的1,2-重排策略可以克服此局限，其可以利用各种有机锂试剂作为亲核试剂，高立体选择性地实现含硼基团α-位的官能团化。随后，Aggarwal课题组利用此策略分别实现了双环硼酸酯以及环丙基硼络合物的C-C键断裂和官能团化（Scheme 1，middle）。基于上述报道，最近以色列理工学院Ilan Marek课题组发展了一种非环系连续叔碳或季碳立体中心的高效构建方法。其利用环丙烯酯作为起始原料，首先在铜催化下以良好的区域选择性和立体选择性实现了环丙基硼酸酯的合成；随后通过与碳亲核试剂形成相应的硼酸盐络合物后发生迁移重排，高立体选择性地实现了具有连续手性中心非环骨架的构建。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c07394上（Scheme 1，bottom）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先利用环丙烯基酯1a作为模板底物，发现当使用CuCl (10 mol%)，SPhos (12 mol%)，B₂pin₂ (1.2 equiv)，^tBuONa (30 mol%)时，以MeOH (4.0 equiv)作亲电试剂，以THF作溶剂，-78 ℃-RT反应12小时，可以以83%的产率得到产物2a（2a:3a = 99:1）。在确立了最优反应条件后，作者对此反应环丙烯基酯1的底物范围进行探索（Scheme 2）。实验结果表明，大部分底物和官能团均具有较好的适用性和兼容性。遗憾的是，当底物上连有叔丁基时，可能由于位阻较大，反应不能发生。值得注意的是，此反应可以实现克级规模合成而选择性和产率均不受影响，这证明了此合成方法的实用性（1g→2g）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，为了实现开环1,2-重排过程，作者通过还原-磷酸化过程将产物2的酯基转变成了更好的离去基团磷酸酯，得到环丙基磷酸酯4（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者利用环丙基磷酸酯4在烷基锂试剂或芳基锂试剂作亲核试剂的条件下均可顺利实现开环过程，以良好的产率和立体选择性得到开环产物5（Scheme 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

以色列理工学院Ilan Marek课题组发展了一种非环系连续叔碳或季碳立体中心的高效构建方法。其利用环丙烯酯作为起始原料，首先在铜催化下以良好的区域选择性和立体选择性实现了环丙基硼酸酯的合成，随后通过与碳亲核试剂形成相应的硼酸盐络合物后发生迁移重排，高立体选择性地实现了具有连续手性中心非环结构的构建。

论文信息：

Borylated Cyclopropanes as Spring-Loaded Entities: Access to Vicinal Tertiary and Quaternary Carbon Stereocenters in Acyclic Systems

André U. Augustin, Sergio Di Silvio, and Ilan Marek*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c07394

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